억간산, 도파민 신경계 기능 억제로 이상 행동 심리 증상 호전

[편집자 주] 본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 '근거중심한의약 데이터베이스' 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다.

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◇KMCRIC 제목

억간산은 어떤 기전을 통해 치매 이상 행동 심리 증상을 호전시킬까?



◇서지사항

Takeyoshi K, Kurita M, Nishino S, Teranishi M, Numata Y, Sato T, Okubo Y. Yokukansan improves behavioral and psychological symptoms of dementia by suppressing dopaminergic function. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Mar 15;12:641-9. doi: 10.2147/NDT.S99032.



◇연구설계

rater-blinded, randomized, flexible-dose, triple-group



◇연구목적

이상 행동 심리 증상 (BPSD, Behavioral and psychological symptoms of dementia)을 보이는 치매 환자에게 억간산 투여가 카테콜라민 대사산물 (catecholamine metabolites) 혈장 농도에 영향을 미치는지 확인하여 치매 BPSD에 대한 억간산의 효과 기전을 추정해보고자 함.



◇질환 및 연구대상

BPSD를 보이는 치매 환자 42명



◇시험군중재

억간산 엑기스제 (TJ-54, 쯔무라제약, 일본) 1일 2.5~7.5g씩 총 8주간 투약



◇대조군중재

대조군1: 리스페리돈 (Risperidone) 1일 0.5~2.0mg씩 총 8주간 투약

대조군2: 플로복사민 (Fluvoxamine) 1일 25~200mg씩 총 8주간 투약



◇평가지표

· NPI-NH (BPSD 평가), MMSE (인지 기능 평가)를 시험 시작 전, 시험 종료 후 (8주 후)에 평가

· 또한, 정맥 채취를 통해 호모바닐린산 (HVA, homovanillic acid), 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG)의 혈장 농도를 2주 간격으로 평가



◇주요결과

· NPI-NH상 세 군 모두 치료 전에 비해 유의한 호전을 보였다. 하지만, 세 군간 호전도의 유의한 차이는 확인되지 않았다.



· 호모바닐린산은 억간산군에서만 시험 전에 비해 유의하게 감소한 혈장 농도를 보였으며 (0주차 평균 17.1 (표준편차 7.6) → 12.2 (6.8), p=0.006), 리스페리돈이나 플로복사민을 복용한 군에서는 유의한 변화를 보이지 않았다.



◇저자결론

억간산은 도파민 신경계 기능 억제 (혈장 호모바닐린산의 감소)를 통해 치매 BPSD에 유의한 효과를 보인다.



◇KMCRIC 비평

본 연구는 2013년 Journal of Clinical Psychopharamacology에 소개되었던 리스페리돈 (Risperidone), 억간산, 프로복사민 (Fluvoxamine)의 치매 이상 행동 심리 증상(BPSD, Behavioral and psychological symptoms of dementia)에 대한 무작위화 대조 연구의 2차 분석 연구로 발표되었습니다 [1].

이번 연구의 목표는 억간산의 치매 BPSD에 대한 추정 작용기전을 알아보는 것이었습니다.



이전 연구에서 리스페리돈, 억간산, 프로복사민은 치매의 BPSD에 대해 모두 유효한 것으로 나타났습니다.



다만, 억간산이나 프로복사민이 리스페리돈 그룹에 비해 추체외로계 증상 발현율이 낮게 나타나 복용에 안전할 것으로 추정되었습니다 [1].

임상적 유효성은 비슷하게 나타났으므로, 억간산과 기타 2개 약물의 작용 기전에 차이가 있다면, 각 환자의 상황에 맞춰 보다 정밀한 처방을 할 수 있을 것이라 생각하여 본 분석을 진행한 것으로 생각합니다.



연구 결과, 억간산을 복용한 군에서만 혈장 호모바닐린산 (HVA, homovanillic acid)이 치료 전후 유의한 감소를 보였습니다. 이전 연구를 통해 억간산의 구성 약물인 조구등에는 인돌알칼로이드 (Indole alkaloid)인 Geissoschizine methyl ether (GM)이 함유된 것으로 알려졌는데 [2], 바로 이 GM은 부분적 도파민 D2 수용체 작용제 (partial agonist for dopamine D2 receptor)로 알려져 있습니다 [3].



구체적인 설명을 덧붙이자면, partial agonist는 해당 수용체에 결합하여 그 수용체를 활성화시키는 물질이지만, full agonsit에 비해 말 그대로 부분적 효과만을 가지고 있습니다.



따라서, full agonist와 partial agonist가 함께 있을 때는 partial agonsit는 경쟁적 억제제 (compeititive antagonist)로 작용할 수밖에 없습니다.



GM과 유사한 작용을 한 것이 aripiprazole인데, 이 역시 부분적 도파민 D2 수용체 작용제로서 도파민 신경 기능의 억제로 작용하며 그 결과 HVA를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다 [3].



이 결과들을 종합했을 때, 억간산이 치매 BPSD에 과도해진 도파민 기능을 억제함으로써 유효하게 작용함을 알 수 있습니다.



리스페리돈은 비전형적 항정신병약으로 조현병 치료에 유효한 약으로 알려져 있습니다. 조현병에서의 효과 기전 역시 도파민 D2 수용체 억제를 통한 HVA 감소입니다 [4].



치료 전 HVA가 상승되었을 경우, 이 HVA가 리스페리돈 복용을 통해 감소하며 효과를 보이는 것으로 알려져 있습니다.



하지만 본 연구에서는 HVA 감소 효과를 확인할 수 없었는데, 이에 대해 저자들은 본 연구에서 활용한 리스페리돈의 용량이 조현병 치료에 사용되는 수준보다 적었기 때문인 것으로 고찰했습니다.

반면 프로복사민은 SSRI로서 체내 세로토닌 수준의 상승에 기여하며, 이를 통해 도파민 뉴런의 작동을 간접적으로 억제, 그리고 노르아드레날린 뉴런의 작동을 억제함으로써 치매 BPSD에 작용하는 것으로 알려져 있습니다 [5,6].



본 연구에서는 이와 맥을 같이하여 프로복사민 복용군에서는 HVA의 유의한 감소를 확인할 수 없었습니다.



본 연구 결과를 종합하며 주목해야 할 점이 있습니다.



억간산은 리스페리돈보다 높은 도파민 수용체 억제 작용을 보였음에도, 도파민 수용체 억제 작용을 가진 약물들에서 주로 발생하는 추체외로계 증상 발현이라는 부작용이 리스페리돈에 비해 적었다는 것입니다.



이것은 다양한 약재로 구성되는 복합제제인 억간산이라는 한약 처방에는 도파민 수용체 억제 작용 이외에도 다양한 작용이 겸해져 있을 가능성이 있음을 암시합니다.



다양한 약제로 구성되어 화학 합성 약물보다 유해사고의 발현 위험이 적을 수 있다는 것이 이번 연구를 통해서도 나타난 것이 아닐까 생각해봅니다.



◇참고문헌

[1] Teranishi M, Kurita M, Nishino S, Takeyoshi K, Numata Y, Sato T, Tateno A, Okubo Y. Efficacy and tolerability of risperidone, yokukansan, and fluvoxamine for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: a blinded, randomized trial. 2013 Oct;33(5):600-7. doi: 10.1097/JCP.0b013e31829798d5.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948783



[2] Pengsuparp T, Indra B, Nakagawasai O, Tadano T, Mimaki Y, Sashida Y, Ohizumi Y, Kisara K. Pharmacological studies of geissoschizine methyl ether, isolated from Uncaria sinensis Oliv., in the central nervous system. Eur J Pharmacol. 2001 Aug 17;425(3):211-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11513840



[3] Ueda T, Ugawa S, Ishida Y, Shimada S. Geissoschizine methyl ether has third-generation antipsychotic-like actions at the dopamine and serotonin receptors. Eur J Pharmacol. 2011 Dec 5;671(1-3):79-86. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.007.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21951966



[4] Creese I, Burt DR, Snyder SH. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science. 1976 Apr 30;192(4238):481-3.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3854



[5] Guiard BP, El Mansari M, Merali Z, Blier P. Functional interactions between dopamine, serotonin and norepinephrine neurons: an in-vivo electrophysiological study in rats with monoaminergic lesions. Int J Neuropsychopharmacol. 2008 Aug;11(5):625-39. doi: 10.1017/S1461145707008383.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18205979



[6] Dremencov E, El Mansari M, Blier P. Noradrenergic augmentation of escitalopram response by risperidone: electrophysiologic studies in the rat brain. Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):671-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16934772





◇KMCRIC 링크

http://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=RCT&access=R201603134