류마티스 관절염이 평생에 걸쳐 지속되는 기전 밝혀져

김완욱 교수연구팀, 관절염 발생과 관절손상의 핵심물질 규명



류마티스 관절염 환자로부터 얻어진 활막세포에 MIF에 의한 이의 수용체인 CD44의 발현 증가 확인



[한의신문=김대영 기자] ‘왜 류마티스 관절염이 평생에 걸쳐 지속되는가?’라는 의학적 난제에 대한 해결의 실마리가 마련됐다.



김완욱 교수연구팀(가톨릭대)이 미국 예일대와 공동연구를 통해 류마티스 관절염 환자로부터 얻은 활막세포가 만들어내는 대식세포 이동 저해인자(MIF, Macrophage migration inhibotory factor)와 이의 수용체(CD44)가 관절염 발병과 지속의 핵심 원인이라는 사실을 밝혀냈다고 미래창조과학부가 지난 7일 밝혔다.



류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)은 전 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 질환으로 활막세포가 종양(암)과 같이 증식해 뼈와 연골을 파괴하는 특징이 있다. 그러나 아직까지 왜 활막세포가 이러한 비정상적인 특징을 지니는지가 명확하게 밝혀지지 않았다.



이에 연구팀은 먼저 환자로부터 얻은 활막세포가 생성하는 대식세포 이동 저해인자(MIF)와 이의 수용체(CD44)가 관절을 파괴하고 염증을 매개하는데 핵심적인 역할을 한다는 것을 확인했다.



특히 MIF의 대립유전자(MIF alleles)의 발현이 높은 환자의 경우 이러한 공격적인 성향이 보다 두드러지게 발생함을 보여 줬는데 이는 활막세포의 공격성이 유전적 형질에 영향을 받고 있음을 시사한다.



흥미롭게도 MIF라는 리간드가 활막세포에 결합할 경우 CD44 수용체가 공격적인 타입으로 ‘스위치 온’ 되고 그 발현 역시 자동적으로 증가됨을 보여줌으로써 ‘활막세포 자동활성화’라는 새로운 병리현상을 제시, 류마티스 관절염 환자가 왜 평생 연속적으로 관절손상이 발생하는가에 대한 의학적 난제에 대한 중요한 해답을 제시했다.



또한 MIF는 활막세포의 부착력과 이동성을 현저히 증가시켰으며 각종 염증매개물질의 생성을 증가시켰다. 반면 그 수용체인 CD44의 유전자를 제거할 경우에는 MIF에 의한 활막세포의 부착력과 이동성이 현저히 줄어들었다. 이를 통해 활막세포의 관절파괴능력에 MIF-CD44 aixs가 결정적인 역할을 하고 있음을 증명한 것이다.



연구팀은 ‘활막세포 자동활성화’ 현상을 누그러뜨릴 수 있는 치료법 역시 제시했다.

MIF의 선택적인 억제제로써 소분자 화합물인 MIF098과 MIF020을 처리할 경우 MIF-CD44 axis가 저해돼 활막세포의 공격성이 현저히 감소됐다. 이 결과는 MIF098과 MIF020 소분자 화합물이 앞으로 류마티스 관절염 환자의 치료제로써 특히 활막세포의 공격성과 파괴성을 억제하는 신규 약물로서 적용될 가능성을 보여준다.



이번 성과는 비특이적인 면역치료제로 인한 여러 가지 부작용과 문제점을 극복하고 공격성, 파괴성을 가진 활막세포만을 선택적이고 특이적으로 억제함으로써 류마티스 관절염의 치료 가능성을 열었다는데 의미를 갖는다.



김완욱 교수는 “이 연구는 종양(암) 세포와 같이 비정상적으로 증식하고 강력한 침습성을 지닌 활막세포가 뼈와 연골을 파괴할 수 있는 핵심적인 메커니즘을 9년이라는 장기 연구를 통해 밝힌 것”이라고 의의를 밝혔다.



연구결과(논문명 : MIF allele-dependent regulation of the MIF coreceptor CD44 and role in rheumatoid arthritis)는 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 11월 21일자에 게재됐다.



< 용어설명 >

*활막세포 : 관절을 구성하는 기본세포로 정상에서는 관절을 지지하고 양분을 공급하는 이로운 기능을 담당하나 류마티스 관절염에서는 파괴적이고 공격적인 성질로 바뀜



*대식세포 이동 저해인자(MIF) : 면역 조절 물질로서 여러 세포에 발현한다고 알려져 있고 단핵세포/대식세포의 생존과 염증의 활성을 조절하는데 중요한 역할을 함



*수용체 : 세포에 존재하며 세포 외의 물질을 선택적으로 인식하고 수용하는 물질을 의미하며, 세포는 수용체와 결합물질의 구조적인 특이성에 따라 자극을 세포내로 전달함



*MIF-CD44 엑시스(axis) : MIF가 세포에 결합하여 세포를 활성화시키기 위한 경로 중의 하나



*MIF098 : MIF를 특이적으로 억제하는 소분자 화합물



*MIF020 : MIF를 특이적으로 억제하는 또 다른 소분자 화합물



*리간드 : 세포의 수용체에 결합하여 세포의 기능을 조절하는 단백질