불면 장애 치료에서 천왕보심단의 효과·안전성에 대한 근거는?

[편집자 주]  본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다.

권찬영

양구보건소

◇ KMCRIC 제목

불면 장애 치료에서 천왕보심단의 효과와 안전성에 대한 임상적 근거는?

◇ 서지사항

사공종원, 김동희, 하지원, 조윤송, 김보경. 불면장애에 대한 천왕보심단의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구. 동의신경정신과학회지. 2018;29(4):267-80.

◇ 연구설계

불면 장애에 천왕보심단 또는 천왕보심단+침 치료와 다른 치료(양약) 또는 무처치를 비교한 무작위 대조군 연구를 대상으로 수행한 체계적 문헌고찰 및 메타 분석 연구

◇ 연구목적

천왕보심단의 무작위 대조 임상연구에 대하여 체계적으로 고찰하여 그 효과를 알아보고 임상적 근거 자료를 마련하기 위함.

◇ 질환 및 연구대상

불면 장애

◇ 시험군중재

천왕보심단 또는 천왕보심단+침 치료

◇ 대조군중재

양약(estazolam, alprazolam, diazepam, eszopiclone) 또는 무처치

◇ 평가지표

유효율

◇ 주요결과

1. 천왕보심단 치료군과 양약 치료군의 비교에서 천왕보심단 치료군은 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(RR: 1.15, 95% CI: 1.07 to 1.24, p＜0.0001, I²=33%).

2. 천왕보심단+침 병용 치료군과 양약 치료군의 비교에서 천왕보심단+침 병용 치료군은 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(RR: 1.32, 95% CI: 1.13 to 1.54, p=0.0004, I²=0%).

◇ 저자결론

불면에 대한 한약 치료 중 특히 천왕보심단의 효과를 파악하기 위해 2018년 9월 7일까지 발표된 연구 논문을 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 총 13편의 무작위 대조 임상연구가 선정되었다.

2. 진단 기준으로 CCMD-3(The Chinese Classification of Mental Disorders-3)가 가장 많이 사용됐으며, 중재 효과에 대한 평가 도구로는 유효율이 가장 많이 보고됐다.

3. 모든 논문에서 양약 투여를 중재 방법으로 사용했고, 사용된 양약은 estazolam, alprazolam, diazepam, eszopiclone 순이었으며 모두 디아제핀 계열의 항불안제다.

4. 메타 분석한 결과 천왕보심단 치료는 양약 치료보다 통계적으로 유의미하게 높은 유효율을 보였다.

5. 분석한 논문들의 연구 질이 비교적 낮았으며, 평가 항목에 대한 비뚤림 위험이 대부분 불확실하다고 판단됐다.

◇ KMCRIC 비평

불면증은 매우 흔한 정신과적 문제로 한국, 중국, 일본 등의 아시아 국가에서 불면증의 유병률은 13~22%에 달하는 것으로 알려져 있다 [1-3]. 국외의 여러 임상진료지침들에서는 불면증 치료에서 CBT-I(Cognitive behavioral therapy for insomnia)를 first-line 치료로 강조하고 있고, 상대적으로 benzodiazepines이나 일부 항우울제를 포함한 약물치료의 경우 장기간 효능이 입증되지 못했으며, 부작용 위험으로 인해 단기간, 비교적 약한 권고 수준으로 제안되고 있다[4-6]. 이에 따라, 불면증에 기존의 치료를 대체하거나 보완하기 위한 목적으로 시행한 한약, 침, 뜸 등의 한의 치료 효과가 임상적 근거로 축적되고 있으며, 비록 결론을 내리기 위해서는 아직 양질의 근거가 더 필요하나 제한된 근거 수준에서 긍정적인 치료 효과가 시사되고 있다[7-9].

본 체계적 문헌고찰 연구에서 분석한 천왕보심단은 한의 임상에서 불면증에 다용되는 처방이며, 전국 한의과대학 한방신경정신과 교과서인 <한의신경정신과학>에서 음허내열(陰虛內熱)형 불면증에 사용하는 것으로 제시되고 있는 대표적인 한약이다. 13편의 무작위 대조군 임상시험(메타 분석에 포함된 연구는 10편)을 분석한 결과에 따르면, 천왕보심단은 diazepine계 약물을 사용한 경우와 비교하여 유효율이 유의하게 더 높았으며, 천왕보심단과 침을 병용한 치료도 diazepine계 약물을 사용한 경우와 비교하여 유효율이 유의하게 더 높았다. 또한, 포함된 대부분의 연구에서 한약 치료군에서의 부작용 발생이 양약 치료군보다 더 낮았다.

비록 불면증 치료에서 천왕보심단은 한의 임상에서 중요성이 높은 처방이며, 이 체계적 문헌고찰의 결과는 해당 한약의 긍정적인 효과를 시사하는 것으로 해석될 수 있으나, 결론을 내리기에 앞서서 다음과 같은 몇 가지 중요한 한계점이 고려돼야 할 것이다. 

(1) 먼저, 본 연구의 저자들이 지적하고 있는 것처럼, 이 체계적 문헌고찰에 포함된 연구의 수가 적으며, 연구간 설계에서의 이질성이 뚜렷하다. (2) 포함된 연구는 전반적으로 그 비뚤림 위험이 불확실하거나 높은 것으로 평가되었으며, 이 연구들로부터 도출된 결과의 신뢰성이 제한된다. (3) 포함된 연구 중 위약과 비교가 시행된 연구는 없었으며, 평가자 맹검을 언급한 연구도 없었으므로, 참가자나 관찰자의 기대로 인한 비뚤림이 발생했을 가능성이 있다. (4) 메타 분석은 유효율 지표에 대하여만 실시되었는데, 불면증에 대한 중재의 효과를 평가함에 있어 해당 지표는 표준화된 지표가 아니며 각 연구에 따라 기준이 다를 수 있는 이차 가공 지표다. 따라서 각각의 유효율 기준의 동질성이 확보되지 않은 메타 분석은 이질성을 야기할 수 있고, 또한 그 효과가 과장되었을 가능성이 있다. (5) 비록 같은 이름의 한약이라도 그 구성 약재와 용량에서 차이가 있을 수 있음을 감안할 때, 각 연구에서 사용된 천왕보심단의 구성 약재와 용량이 동질한지에 대한 분석이 시행되지 않았으며, 이에 따라 치료적 개입의 동질성도 불분명하다. (6) 체계적 문헌고찰 시행 전 프로토콜의 등록이 이루어지지 않은 점과, PRISMA(the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) statement 준수가 이뤄지지 않은 부분도 아쉽다. 즉, 이 체계적 문헌고찰을 통해 얻을 수 있는 근거 수준에 기반하여, 천왕보심단의 불면증 치료 효과와 안전성은 아직 불분명하다고 할 수 있다. 참고로, 2019년 3월 Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine지에 후베이중의약대학(湖北中醫藥大學) 연구팀에 의해, 본 논문과 동일한 주제의 체계적 문헌고찰(Tian Wang Bu Xin Dan for Insomnia: A Systematic Review of Efficacy and Safety)이 발표되었는데, 이 연구에서는 2018년 5월까지 발표된 관련 연구를 수집하여, 14편의 무작위 대조군 임상시험을 대상으로 분석을 실시한 결과, “포함된 연구의 수가 적고, 방법론적 질이 낮으므로 불면증 치료에서 천왕보심단의 효능에 관해 근거가 불충분하다”고 결론 내리고 있다[10]. 

정리하면, 천왕보심단은 한의 임상에서 불면증 치료에 중요한 한약 처방이지만, 아직까지의 근거 수준으로는 그 임상적 효과에 대한 결론을 내리기에 불충분하다. 따라서 불면증에 대한 천왕보심단의 치료 효과를 입증하는 양질의 임상시험이 시급히 필요하다고 사료되며, 위약 대비 그 단독 치료 효과뿐 아니라, 오늘날 불면증 치료의 first-line 치료로 강조되고 있는 CBT-I와의 병용 효과, 또는 4주 이내의 단기간 치료에서 benzodiazepines 등의 약물치료와의 비교 효과가 조사된다면, 임상의의 불면증 치료 전략 수립에 도움을 줄 수 있으리라 사료된다.

◇ 참고문헌

[1] Cho YW, Shin WC, Yun CH, Hong SB, Kim J, Earley CJ. Epidemiology of insomnia in korean adults: prevalence and associated factors. J Clin Neurol. 2009 Mar;5(1):20-3. doi: 10.3988/jcn.2009.5.1.20.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19513329

[2] Cao XL, Wang SB, Zhong BL, Zhang L, Ungvari GS, Ng CH, Li L, Chiu HF, Lok GK, Lu JP, Jia FJ, Xiang YT. The prevalence of insomnia in the general population in China: A meta-analysis. PLoS One. 2017 Feb 24;12(2):e0170772. doi: 10.1371/journal.pone.0170772.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28234940

[3] Itani O, Kaneita Y, Munezawa T, Mishima K, Jike M, Nakagome S, Tokiya M, Ohida T. Nationwide epidemiological study of insomnia in Japan. Sleep Med. 2016 Sep;25:130-8. doi: 10.1016/j.sleep.2016.05.013.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27823706

[4] Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG, Espie CA, Garcia-Borreguero D, Gjerstad M, Gonçalves M, Hertenstein E, Jansson-Fröjmark M, Jennum PJ, Leger D, Nissen C, Parrino L, Paunio T, Pevernagie D, Verbraecken J, Weeß HG, Wichniak A, Zavalko I, Arnardottir ES, Deleanu OC, Strazisar B, Zoetmulder M, Spiegelhalder K. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017 Dec;26(6):675-700. doi: 10.1111/jsr.12594.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28875581

[5] Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Feb 15;13(2):307-49. doi: 10.5664/jcsm.6470.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27998379

[6] Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016 Jul 19;165(2):125-33. doi: 10.7326/M15-2175.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27136449

[7] Zhang H, Liu P, Wu X, Zhang Y, Cong D. Effectiveness of Chinese herbal medicine for patients with primary insomnia: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 Jun;98(24):e15967. doi: 10.1097/MD.0000000000015967.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31192935

[8] He W, Li M, Zuo L, Wang M, Jiang L, Shan H, Han X, Yang K, Han X. Acupuncture for treatment of insomnia: An overview of systematic reviews. Complement Ther Med. 2019 Feb;42:407-16. doi: 10.1016/j.ctim.2018.12.020.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30670275

[9] Sun YJ, Yuan JM, Yang ZM. Effectiveness and safety of moxibustion for primary insomnia: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Altern Med. 2016 Jul 13;16:217. doi: 10.1186/s12906-016-1179-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27411310

[10] Yang XQ, Liu L, Ming SP, Fang J, Wu DN. Tian Wang Bu Xin Dan for Insomnia: A Systematic Review of Efficacy and Safety. Evid Based Complement Alternat Med. 2019 Mar 24;2019:4260801. doi: 10.1155/2019/4260801.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31019540

◇ KMCRIC 링크

http://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=RCT&access=R201805064